| 乳腺癌的化疗 来源：癌症肿瘤知识 文章类型：健康 加入时间：2008-1-17 |
乳腺癌是一种全身性疾病,这个观点已为大家所接受,以往认为乳腺癌的扩散是按一定时间和距离的次序许进行的,近年生物学研究表明, 乳腺癌从单细胞分裂繁殖到直径1cm大小肿块,倍增30次,生长至少超过3年,给全身血行播散提供了足够的时间, 因而全身治疗已越来越受到重视. 目前,在乳腺癌的治疗中, 除了0期和部分Ⅰ期的患者以外，几乎各期患者都需要进行化疗。手术后治疗的目的为减少远处播散，小的手术与放射综合常可取得良好疗效和较佳生活质量,但更要以全身化疗作为保驾。目前，先期化疗(primary chemotherapy)很受重识，在一定程度上代表了一种趋向。Ⅳ期是指有远处转移的患者，原则上应以化疗及内分泌治疗为主。
二、对乳腺癌有效的常用药物和方案
乳腺癌对化疗中度敏感,过去单药化疗效果大约在20%,70年代组成CMF为主的联合化疗,疗效有所提高,80年代加ADM等蒽环类及铂类药物,疗效达50%以上.近年又出现紫杉醇,NVB,长春花硷酰胺,并开展了体外药敏测定,逆转耐药的研究,使得化疗效果进一步提高.
1. 常用药物
对乳腺癌有效的药物很多，单药有效率可分为3组：(1)有效率超过50%的有紫杉醇(paclitaxel, taxol)、泰索帝(docetaxel, taxotere)、阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)、去甲长春花碱(诺威本，navcelbine, NVB)。(2)有效率在20%～50%的有顺铂(DDP)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、氟脲嘧啶(5-Fu)、氨甲喋呤(MTX)、丝裂霉素(MMC)、咪托蒽醌、吡柔比星(Pirarubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、泼尼莫司汀(Pudnimnstine)、噻派(TSPA)、长春花碱(VLB)、长春新碱(VCR)、长春酰胺(VDS)。(3)有效率在20%左右的有更生霉素、安吖啶、阿糖胞苷、卡铂、卡氮芥(BCNU)、苯丁酰氮芥、氮烯咪胺(DTIC)、VP-16、Gemcitabine(氟胞苷)、六甲密胺(HHM)、羟基脲、CPT-11、伊达比星(Edarubicin)、CCNU、6-巯基嘌呤、美法伦、氯尼达明(Lonidamine)、美诺立尔(Monogaril)。 目前的新药主要是紫杉类，包括紫杉醇和泰索帝，其疗效明显超过蒽环类药物。泰索帝对肝转移的疗效比较突出。去甲长春花碱对晚期乳腺癌的疗效，特别是和蒽环类药物联合治疗，有效率超过50%。 下面简要介绍一下几种疗效比较突出的药物.
紫杉醇(paclitaxel, taxol)、泰索帝(docetaxel, taxotere)：机制独特, 作用于微管系统,促进微管蛋白的聚合,抑制其解聚,使细胞周期移行阻断在M期. 国内有人做过体外实验,发现它有诱导细胞凋亡的作用,并且其作用大小并不依赖药物浓度. 因而它是一个很有研究前途的药. 缺点是价格很贵,过敏反应的发生率很高.使用前需服用DXM,甲氢咪呱等,化疗时需做好抢救准备,并有专人特护.
阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)： 最常用的蒽环类化疗药,主要毒性为心脏毒性及脱发.当累计剂量达800mg以上时,心衰的发生率可高达30%. EPI的上述毒性明显减少,具有较高的化疗指数.
去甲长春花碱(诺威本，navcelbine, NVB)。 去甲长春花碱(Navelbine，NVB)又名长春瑞宾.为法国研究者半合成的长春碱类抗肿瘤新药，抗瘤谱广。单药治疗晚期乳腺癌的有效率高达41％，联合ADM治疗晚期乳腺癌，初治患者有效率高达70％，复治患者达42％～74％。这个药在我国应用的历史还不长,但其很高的有效率已引起广大临床医生的关注.主要不良反应是化学性静脉炎等。这一点要引起我们的高度重视,不能象普通药物那样对待使用.
顺铂(DDP)： 疗效较高,特别是对于肺.胸膜及皮肤软组织转移的患者. 它的疗效与其剂量大小有明显的相关性,但由重金属铂所带来的肾毒性限制了其大剂量的使用. 主要毒性包括严重的消化道反应,肾毒性,及耳神经毒性,相对来说,对外周血的影响较小一些. 预防方法是大剂量时水化,或小剂量连续给药. (参考《中华肿瘤杂志》307医院文章<不同水化方按对乳腺癌患者PDD肾毒性的影响>)
2. 常用的化疗方案
对乳腺癌有效的药物很多，尤其是几种新药可作为第二、三线治疗选用，常用的化疗方案如下:
一线治疗
CMF方案： CTX 100 mg/m2，PO，d1～14或600 mg/m2, Ⅳ,d1,8 MTX 40 mg/m2，Ⅳ，d1,8 5-Fu 600 mg/m2，Ⅳ，d1,8 每3或4周重复. 也可以加PDN组成CMFP方案
FAC (或FEC)方案： CTX 100 mg/m2，PO，d1～14或500 mg/m2, Ⅳ,d1,8 ADM 50 mg/m2(或EADM 70 mg/m2) Ⅳ,d1 5-Fu 500 mg/m2，Ⅳ，d1,8 每3周重复
FAP方案： 5-Fu 500 mg/m2，Ⅳ，d1,8 350 mg/m2, Ⅳ,d1，8 ADM 40 mg/m2，Ⅳ，d1 40 mg/m2, Ⅳ,d1 DDP 80 mg/m2，Ⅳ, Ⅳ,d1～3 每3周重复
二线治疗
CAP方案： CTX 500 mg/m2 及 ADM 40 mg/m2, Ⅳ,d1 DDP 40 mg/m2, Ⅳ,d2～3 或 80 mg/m2, Ⅳ,d2 每3周重复
PN方案： DDP 80 mg/m2, Ⅳ,d1 35 mg/m2, Ⅳ,d1～3 NVB 35 mg/m2, Ⅳ,d1，8 35 mg/m2, Ⅳ,d1，8 每3周重复
TA方案： 紫杉醇 135 mg/m2, Ⅳ,d1或泰索帝70 mg/m2, Ⅳ,d1 ADM 45 mg/m2, Ⅳ,d1 45 mg/m2, Ⅳ,d1 每3周重复
TAV方案： TSPA 12 mg/m2, Ⅳ,d1 ADM 45 mg/m2, Ⅳ,d1 VLB 4.5 mg/m2, Ⅳ,d1 每3周重复
PE方案： DDP 60 mg/m2, Ⅳ,d1 VP-16 120 mg/m2, Ⅳ,d1～3 每3周重复
三. 化疗适应症的选择
临床2期以上及部分临床1期患者(主要指淋巴结(+)或绝经前受体(-)者，),能耐受化疗者. 术后辅助化疗一般以6个周期为宜,再多并不能增加疗效. 根据临床分期,病理分类,受体状态还需做进一步调整. 对于临床1期淋巴结(-)者, 病理分类恶性程度较低者(如粘液癌,大汗腺样癌,腺样囊性癌等), 绝经后受体(+)者可适当减少化疗周期. 对于高危患者,如绝经前受体(-)淋巴结(+)的患者应坚决做足化疗. 一般教科书把WBC>=4 G/L作为化疗条件,国内肿瘤医院较为普遍的标准为3 G/L,
四. 临床疗效评价及其影响因素
按WHO肿瘤化疗疗效标准评价分为CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、SD（稳定）、PD（进展）。 只有CR+PR才是有效病例. 有的医生对骨转移的评价标准不是很熟悉，这里特别提一下. CR是通过X光片及同位素扫描证实,病灶全部消失至少4周.PR指溶骨性病灶缩小,再钙化,或成骨性病灶密度减低至少4周,但对程度未做具体要求. 在对晚期病人进行解救治疗时,首先要确定用何种手段进行追踪观察.一般,骨转移用X光片比ECT更好进行对比,肺转移或胸腔积液用X光片比CT更经济直观.而局部晚期及复发最好用彩色照片记录对比.
五. 化疗的毒性反应及其预防
主要有消化道反应,骨髓抑制,心脏毒性,肝.肾毒性,静脉炎等等，毒性反应按WHO标准分0～Ⅳ度。 如何预防，避免造成严重损害，关键是医生在化疗前要做到心中有数,遇到特殊情况,医护要互相提醒一下. 骨髓抑制按照恢复的快慢大致可分为二种情况,一种是CTX. MTX. 5-FU. ADM为代表,粒细胞在第8~10天左右降到最低点,17~20能恢复, 第二种是以亚硝脲(如司莫司丁)为代表, 粒细胞有两个低谷,最低点在第四周,第42~50能恢复.了解到这些规律,我们就不难明白,何时查血象更能真实反映其外周血的状况. 有些情况还需灵活掌握一下,比如,CMF化疗一周期还差一次了,WBC为2.5~3.0G/L,怎么办?如果不是还有其他的什么特殊情况,应当进行下去.实践证明,即使WBC降到1 G/L,只要患者不是处于体质非常虚弱的非常规时期(如刚手术后),处理得当,一般会很快回升. 而GM-CSF及G-CSF类药物的出现也为化疗提供了新的保驾.
六. 几种常见的化疗模式及其应用策略
1. 可手术乳癌的新辅助化疗
新辅助化疗能帮助患者消灭潜在的亚临床病灶,也为局部晚期患者创造了手术条件. 更为重要的是,它分明还为我们提供了一次明确的体内药物实验,为术后化疗提供了依据.正因为如此,术前新辅助化疗已是目前世界上乳癌治疗的一种新趋势.但有的医生只是在手术前随便应用几周低剂量化疗,既未设计统一方案,也不做近远期疗效观察,这种做法既无助于治疗水平的提高,还有碍于术后系统治疗的开展.我们强调,在诊断明确的情况下,尽可能正规、系统地进行术前化疗,并做好疗效观察.
2. 局部晚期乳癌的术前介入化疗
动脉插管化疗：80年代初期我院就做过,疗效不错,但并发症较多,风险较大.现很少使用.
DSA引导下的介入化疗 国内有少数报道,疗效突出,我们也做过几例.
3. 晚期乳腺癌的化疗
这里首先提一下临床上常见的两种错误观点。一种是消极观点,认为已经转移了,反正治不好,随便开一种化疗药口服一下(当然受经济条件限制者另当别论). 而实际上,经过积极的规范化治疗,某些病人还可以获得较长时间的带瘤生存. 另一种是过于积极的观点, 他们常常将化疗,内分泌治疗,放疗,生物治疗,以及中医治疗一并同时使用,以期达到一个好的效果,这种做法看似积极,实际上是对某一项治疗没有信心.一方面它无法观察化疗的疗效,另一方面又是一种治疗资源的浪费,使其中几种有效的治疗手段几步并作了一步走,造成日后再复发时治疗手段的缺乏.为了获得最长的生存期,\"接力赛\"比\"百米冲刺\" 常能获得较更好的效果.还有， 对于晚期乳腺癌的治疗,很重要的一点是要留有可观察的病灶,只有这样才能作到治疗心中有数.许多医生忽略了这一点,就连患者常常也难以接受,比如,一个患者复发了,他们首先会迫不急待地找外科医生给他们切除掉,有的医生马上给他切除了,下一步呢?就送去放疗,其结果是,放疗还未结束,其它地方又长出来了.这种情况说明,许多医生还是没有真正理解\"乳腺癌是个全身疾病,单纯局部治疗难以解决问题\"这个观点.在这种情况下,我们首先要向患者解释清楚,切是切不干净的,还不如将它留下来做疗效观察. 对于晚期乳腺癌,多数是经过首次或多次治疗后复发的,很多化疗方案常常无效,这时,做好疗效观察就显得尤为重要.一两周期化疗后无效,哪怕是再经典的方案,再著名的专家会诊意见,我们也不能再进行下去了.还有一种情况,几个周期化疗下来,肿瘤消了不少,但病人也差不多了,怎么办?继续化疗追求CR?这时不如停下来,换用内分泌治疗,一方面做\"接力赛\",另一方面正好休息休息,一段时间后还可以卷土重来.
下面介绍一下几种常见情况下的化疗. 肺及胸膜转移: CAP方案，NVB+PDD(或ADM)方案。胸腔积液可用腔内PDD. 揽香烯, OK--432等。一般效果都不错. 皮肤及软组织转移: 全身化疗效果大多较好,(NVB单用或与PDD,ADM连用,CAP等. 肝转移: 全身化疗效果大多较差,应以介入化疗为主. 全身化疗可用泰索帝或NVB. 骨转移: 大多疗效较差, 没有那一种药物或方案对其疗效具有优势,有报道光辉霉素相对好一些. 但是有一种特殊情况,就是单纯只有骨转移的患者,其ER.PR多为阳性,单用内分泌治疗常能维持很长时间的带瘤生存.这点我们在治疗中也有同感. 脑转移: 一般以放疗为主,化疗只作为辅助.以往认为血脑屏障会阻止水溶性药物进入脑内,但目前研究证实,在此类病人中,癌细胞破坏了血脑屏障的完整性,化疗同样可以凑效.可考 虑联用PDN，或者含VP16的化疗方案.
七. 几个热点问题的讨论
1. 规范化化疗的问题
国外的经验已经肯定地证实，乳腺癌的化疗效果与剂量强度(mg/m2/w)有关。只有达到文献的剂量，才有可能获得文献报道的治疗效果。低剂量化疗有可能诱导肿瘤细胞的耐药性。这就好比毛主席的集中优势兵力打歼灭战的战略思想.为了加大剂量强度，有些单位开展了超大剂量化疗及自身骨髓移植或外周血干细胞移植的研究. 在国外,即便是肥胖患者都强调按公斤体重计算给药剂量.在临床实践中,与其怕药物毒性而减少剂量,还不如维持正常剂量,延长两次给药时间. 术后化疗也要按计划足量进行,因为化疗遵循一级动力学规律, 即使对亚临床病灶,也是按一定比例杀灭肿瘤细胞的. 经典的化疗方案象CMF都是经过大样本的临床研究并得到公认的,一般情况下,我们都应当按时足量地进行.有时我们喜欢在经典方案用后随便加一种药,这等于是四药或五药联合,不一定能增加疗效,相反毒性反应会大增,影响下步治疗的及时进行.
2. 放化疗顺序问题
局部晚期或炎性乳癌,有人一开始就要他去放疗,本想缩小肿瘤,为手术创造条件,其结果是放疗做完,肿瘤是缩小了,但也转移了.为什么不先化疗呢?何况放疗后常常造成局部组织纤维化,血管闭塞,影响化疗效果. 术后放化疗顺序尚存在争论,一般认为应先做1~2周期化疗,再放疗,之后再化疗.也有人主张放化疗同时进行.
3. 与内分泌治疗混用的问题
也存在很大争论,多数人认为应分开使用,特别是与昔芬（TAM）.(理由是TAM使肿瘤细胞滞留于不活跃的G1期. 影响化疗效果.)
八、问题及展望
随着近年来新药的出现以及化疗地位的加强,乳腺癌的治愈率较以前有了明显的提高.但化疗有它本身的缺点,主要是副作用过大,患者难以接受.另外,对晚期病人而言,它和内分泌治疗一样,也存在着缓解期过短的缺点. 由于分子生物学研究的进展,化疗的盲目性减少了,可预见性有了提高,国内已有多家医院开展了原代乳癌体外药敏实验,并用它指导化疗,取得了较好效果. 未来化疗将主要朝着高有效性及高选择性的方向发展. |
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